A esquizofrenia é um transtorno mental crônico grave, mas também do neurodesenvolvimento, com uma apresentação complexa e sintomas complicados e diversos. Supõe-se que ~ 1% das pessoas em todo o mundo sofram de esquizofrenia.
O transtorno é caracterizado por diferentes conjuntos de sintomas que podem ser subdivididos em sintomas positivos, negativos, cognitivos e de humor (depressivos). É altamente hereditária e poligênica, com neurobiologia subjacente heterogênea e com etiologia pouco compreendida.
A combinação de vários fatores ambientais (experiência inicial de vida, exposição à violência, cannabis, abuso de drogas, migração, etc.), alterações metabólicas (anormalidades na tolerância à glicose, resistência à insulina, hipofunção do receptor NMDA, disbiose intestinal, disfunção mitocondrial e distúrbios no metabolismo energético), suas interações com diferentes variações genéticas e influências epigenéticas contribuem para o desenvolvimento da esquizofrenia.
Tecnologias ômicas no estudo da esquizofrenia
As tecnologias ômicas – genômica, transcriptômica, epigenômica, proteômica, metabolômica, conectômica e microbiômica intestinal – foram todas aplicadas para examinar diferentes aspectos da patogênese da esquizofrenia. Ajudam a criar uma imagem mais abrangente das interações envolvidas na complexa patogênese da doença, constituindo um rico recurso para elucidar os potenciais mecanismos moleculares da doença.
Metabolômica é a disciplina científica que lida com pequenas moléculas (até 1,5 kDa) chamadas metabólitos, ou seja, produtos do metabolismo de aminoácidos, lipídios, ácidos nucléicos, vitaminas, carboidratos... Todos produzimos metabólitos e alterações destes (para mais ou menos) estão associados à doenças. Abaixo veremos alterações típicas da esquizofrenia.
Esquizofrenia e estresse oxidativo
O estresse oxidativo foi revelado como um dos fundamentos biológicos da fisiopatologia da esquizofrenia. Ou seja, está intimamente associado à inflamação, que gera radicais livres. A desregulação do equilíbrio redox durante o neurodesenvolvimento pode danificar os neurônios, comprometer a sobrevivência neuronal, induzir déficits interneurônios via nicotinamida adenina dinucleotídeo fosfato (NADPH) oxidase, provocar anormalidades de oligodendrócitos, prejudicar os interneurônios GABA e afetar processos bioquímicos que causam disfunção neuronal, disfunção mitocondrial, afetam a atividade dos receptores N-metil-D-aspartato (NMDA) e produzem respostas inflamatórias aberrantes.
Marcadores de dano de estresse oxidativo podem ser detectados precocemente em pacientes com esquizofrenia. Frequentemente, a homocisteína, um marcador do estresse oxidativo, está elevada e é associada à gravidade dos sintomas positivos, negativos, cognitivos e depressivos e ao mau funcionamento geral (ver escala PANSS).
Metabolômica na esquizofrenia
Os estudos metabolômicos na esquizofrenia são complicados pela heterogeneidade clínica dos sintomas da esquizofrenia e pelas diferentes opções de tratamento. Para evitar esses fatores de confusão, a metabolômica do paciente deveria ser idealmente avaliada no primeiro episódio de psicose (ou seja, antes do uso de qualquer medicamento).
Estudos mostram vários distúrbios metabólicos no plasma e na urina, associados a desequilíbrios de neurotransmissores, aminoácidos, glicose e metabolismo energético, estresse oxidativo e distúrbios do metabolismo lipídico, interrupções no sistema de defesa antioxidante, microflora intestinal e sistema endócrino em pacientes com esquizofrenia.
A análise metabolômica detalhada revelou níveis alterados de metabólitos noradrenérgicos (noradrenalina, ácido vanil-mandélico, 3-metoxi-4-hidroxifenilglicol), níveis aumentados de alanina plasmática, glicina e níveis de valina e glicina na urina, bem como níveis reduzidos de glicemia de jejum, fosfatidilcolina, lipoproteínas de alta, baixa e muito baixa densidade, ácidos graxos insaturados e lipídios; níveis diminuídos de citrato, α-KG, creatina e creatinina, acetoacetato e 3-hidroxibutirato e níveis elevados de lactato e lisofosfatidilcolinas em pacientes com esquizofrenia, sem uso da medicação (primeiro episódio).
A abordagem metabolômica direcionada à esquizofrenia revelou cinco metabólitos: maior concentração de ornitina e menor concentração de arginina, glutamina, histidina e um lipídio (PC ae C38:6), que poderiam ser usados como biomarcadores de esquizofrenia, uma vez que foram significativamente diferentes dos valores dos controles e não foram afetados por medicação antipsicótica.
Esses metabólitos foram associados a 13 genes de risco para esquizofrenia, incluindo o gene que codifica para óxido nítrico sintase 1, fator de transcrição 4, receptor de neurotrofina quinase 3, catecol-O-metiltransferase, prolina desidrogenase mitocondrial, leucina carboxil metiltransferase 1, purina citosólica 50- nucleotidase, subunidade RPC3 da RNA polimerase III dirigida por DNA, integrina beta-1, integrina alfa-10, clatrina, tipo 1 de cadeia pesada, homólogo da proteína 42 de controle de divisão celular e homeobox 1 tipo corte (Erjavec et al., 2018).
O tratamento envolve psicoterapia, medicação e alterações na dieta capazes de corrigir o metabolismo. Neste outro artigo relato o caso de 4 pacientes que usaram a dieta cetogênica para reversão dos sintomas psicóticos e depressivos.
