Como a serotonina melhora o humor

A figura abaixo representa a neurotransmissão serotoninérgica entre um neurônio pré-sináptico e um neurônio pós-sináptico. Vamos entender cada parte e como isso se relaciona com a melhora do humor.

Explicação da Figura

  1. Síntese da Serotonina (5-HT):

    • O aminoácido triptofano (Try) entra no neurônio pré-sináptico e é convertido em 5-Hidroxitriptofano (5-HTP) pela enzima triptofano hidroxilase (TPH2).

    • O 5-HTP é então convertido em serotonina (5-HT).

  2. Armazenamento e Liberação:

    • A serotonina é armazenada em vesículas e liberada na fenda sináptica quando o neurônio recebe um estímulo elétrico.

  3. Atuação nos Receptores Pós-Sinápticos:

    • A serotonina se liga a diferentes receptores no neurônio pós-sináptico, ativando diversas vias de sinalização:

      • 5-HT1A, 5-HT1B, 5-HT1D (acoplados à proteína Gi): inibem a adenilato ciclase, reduzindo AMP cíclico.

      • 5-HT2A, 5-HT2B, 5-HT2C (acoplados à proteína Gq): ativam a fosfolipase C (PLC), levando à produção de IP3 e DAG, que regulam o cálcio intracelular.

      • 5-HT3: canal iônico que permite a entrada de Na+ e Ca2+, despolarizando a célula.

      • 5-HT4, 5-HT5A: modulam outras vias intracelulares ligadas ao ATP.

  4. Recaptação e Degradação:

    • A serotonina em excesso é recaptada pelo transportador SERT e pode ser degradada pela enzima monoamina oxidase (MAO-A), formando 5-HIAA.

O que leva à melhoria do humor?

A ativação de certos receptores serotoninérgicos está ligada ao bem-estar e à regulação emocional. Alguns pontos importantes:

  • O receptor 5-HT1A está associado à redução da ansiedade e ao efeito antidepressivo.

  • O receptor 5-HT2A participa da modulação do humor e cognição.

  • O aumento da serotonina na fenda sináptica, promovido por antidepressivos como os ISRS (Inibidores Seletivos da Recaptação de Serotonina), prolonga a ativação desses receptores, ajudando a tratar depressão e ansiedade.

Após a ligação da serotonina aos seus receptores algumas coisas acontecem:

1. Alteração na Atividade Neuronal

Dependendo do receptor ativado, a serotonina pode aumentar ou reduzir a excitabilidade dos neurônios. Receptores como 5-HT1A reduzem a atividade neuronal excessiva, diminuindo sintomas de ansiedade e estresse. Outros, como 5-HT2A, modulam circuitos de aprendizado e emoções, podendo induzir neuroplasticidade.

2. Liberação de Outros Neurotransmissores

A ativação dos receptores serotoninérgicos influencia a liberação de outros neurotransmissores, como:

  • Dopamina (envolvida na motivação e prazer)

  • Noradrenalina (regula energia e atenção)

  • GABA e Glutamato (modulam a excitação/inibição no cérebro)

Isso cria um efeito em cadeia que melhora o estado emocional e a capacidade de lidar com estresse.

3. Neuroplasticidade e Crescimento Neuronal

O aumento da serotonina estimula a produção de BDNF (Brain-Derived Neurotrophic Factor), uma proteína que promove o crescimento e fortalecimento das conexões neurais. Esse efeito ajuda a reverter os impactos do estresse crônico e da depressão, que reduzem a plasticidade cerebral.

4. Regulação do Eixo Hipotálamo-Hipófise-Adrenal (HHA)

A serotonina modula a resposta ao estresse, reduzindo a liberação de cortisol. Com menos cortisol circulante, o cérebro fica menos suscetível a estados de ansiedade e depressão.

5. Sensação de Bem-Estar e Redução de Sintomas Depressivos

O efeito final é uma melhora no humor, aumento da sensação de prazer e maior estabilidade emocional. Por isso, antidepressivos que aumentam a serotonina (ISRS) levam algumas semanas para funcionar, pois a neuroplasticidade e a regulação do eixo HHA levam tempo para ocorrer.

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Dra. Andreia Torres é Nutricionista, especialista em nutrição clínica, esportiva e funcional, com mestrado em nutrição humana, doutorado em psicologia clínica e cultura/ensino na saúde, pós-doutorado em saúde coletiva. Também possui formações no Brasil e nos Estados Unidos em práticas integrativas em saúde. Para contratar envie uma mensagem: http://andreiatorres.com/consultoria/
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Reações que envolvem metilação

A metilação é um processo bioquímico que envolve a adição de um grupo metil (CH₃) a uma molécula, e isso pode ocorrer em várias reações no corpo humano, desempenhando papéis cruciais na regulação de processos biológicos. Vamos explorar as reações mencionadas:

Conversão de homocisteína em metionina:

A homocisteína pode ser convertida em metionina através de um processo chamado metilação, que é dependente de folato (vitamina B9) e vitamina B12. Esta reação é catalisada pela homocisteína metiltransferase (ou methionine synthase), que transfere um grupo metil da 5-metiltetrahidrofolato (forma ativa do folato) para a homocisteína, formando metionina. A metionina, por sua vez, é importante para a síntese de proteínas e de S-adenosilmetionina (SAMe), que é um importante doador de grupos metil em diversas reações bioquímicas.

Conversão de serotonina em melatonina:

A conversão de serotonina em melatonina envolve um processo de metilação, mas também uma reação de acetilação. A serotonina (5-hidroxitriptamina) é convertida em melatonina (N-acetil-5-metoxitriptamina) por meio de duas enzimas principais:

  • Serotonina N-acetiltransferase (que adiciona o grupo acetil)

  • Hydroxyindole-O-methyltransferase (que adiciona o grupo metil).

    O grupo metil é transferido da S-adenosilmetionina (SAMe) para a serotonina, resultando na formação de melatonina, um hormônio regulador do ciclo sono-vigília.

Conversão de estronas em estradiol e estriol

Existem vários tipos de estrogênio, categoria de hormônio sexual reponsável pelo desenvolvimento e regulação dos sistema reprodutor feminino. A estrona é um tipo de estrogênio e pode ser convertida em estradiol (estrogênio principal) ou estriol (produto oxidativo de estradiol e estrona) em processos hormonais que envolvem enzimas de metilação e hidroxilação.

Embora a conversão mais comum e importante seja a de estrona em estradiol, a metilação específica do estrogênio também pode influenciar a modificação dos estrogênios, alterando sua atividade biológica. Especificamente, a metilação do estrogênio pode ser realizada por enzimas como as CYP450 (do grupo das citocromo P450), que também desempenham um papel na metabolização dos estrogênios.

Estes hormônios ligam-se e ativam receptores de estrogênio que, por sua vez, modulam a expressão de genes envolvidos na saúde óssea, cardiovascular, cerebral. Estes hormônios também são responsáveis pelo amadurecimento do corpo da mulher e atuam no preparo para a gestação.

Metilação do DNA:

A metilação do DNA é um processo epigenético crucial para a regulação da expressão gênica. Envolve a adição de um grupo metil (CH₃) à uma citosina no DNA, geralmente em regiões ricas em citosina e guanina (CpG). Esta modificação pode silenciar ou regular genes sem alterar a sequência do DNA. A DNA metiltransferase (DNMT) é a enzima responsável por adicionar o grupo metil.

A metilação do DNA está associada a processos como desenvolvimento, diferenciação celular, inativação do cromossomo X e silenciamento de genes relacionados a câncer. Aprenda mais no curso de genômica nutricional.

Esses processos estão interligados e desempenham papéis essenciais no metabolismo, regulação hormonal e controle da expressão genética. A metilação é um processo fundamental no corpo humano, com implicações significativas em muitas funções biológicas.

Dra. Andreia Torres é Nutricionista, especialista em nutrição clínica, esportiva e funcional, com mestrado em nutrição humana, doutorado em psicologia clínica e cultura/ensino na saúde, pós-doutorado em saúde coletiva. Também possui formações no Brasil e nos Estados Unidos em práticas integrativas em saúde. Para contratar envie uma mensagem: http://andreiatorres.com/consultoria/
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Suplementação de melatonina no transtorno afetivo bipolar

A relação entre melatonina e transtorno bipolar (TB) tem atraído cada vez mais atenção nos últimos anos, particularmente em relação aos seus potenciais efeitos terapêuticos e aos mecanismos biológicos subjacentes. Uma variedade de estudos explorou diferentes aspectos dessa relação, incluindo ensaios clínicos, associações genéticas e avaliações do ritmo circadiano.

Uma das principais investigações sobre a eficácia da melatonina no tratamento do transtorno bipolar é a Melatonin In Acute Mania Investigation (MIAMI-UK), que foi um ensaio clínico randomizado que avaliou os efeitos adicionais da melatonina em pacientes com mania aguda. As descobertas indicaram que a melatonina não melhorou significativamente os resultados para pacientes com hipomania ou mania emergentes, sugerindo eficácia limitada neste contexto [1][2]. Contudo, veremos abaixo pesquisas com outras respostas.

Além dos ensaios clínicos, estudos genéticos examinaram a relação entre polimorfismos do gene do receptor de melatonina e transtorno bipolar [3] investigaram polimorfismos específicos nos genes do receptor de melatonina 1A e 1B entre pacientes com transtorno bipolar I, sugerindo uma base genética potencial para diferenças individuais na sinalização da melatonina e suas implicações para a regulação do humor [4]. Da mesma forma, Yang e colaboradores (2021) exploraram a associação entre o gene da arilalquilamina N-acetiltransferase (AANAT) e os padrões sazonais no transtorno bipolar, fornecendo insights sobre como as variações genéticas podem influenciar os ritmos circadianos e sazonais em indivíduos afetados [5].

Medições combinadas de cortisol e melatonina poderiam avaliar efetivamente os ritmos circadianos em pacientes com transtorno bipolar, destacando o potencial de métodos não invasivos para melhorar nossa compreensão dos ritmos biológicos desses pacientes [6]. O impacto da exposição à luz nos ritmos circadianos no transtorno bipolar também foi investigado. Pacientes com transtorno bipolar I exibiram maior sensibilidade a atrasos de fase induzidos pela luz, o que pode ter implicações no gerenciamento de distúrbios do sono e do humor nessa população [7]. Essa sensibilidade ressalta a interação complexa entre fatores ambientais e ritmos biológicos no transtorno bipolar.

Em um ensaio clínico randomizado (RCT) de oito semanas envolvendo 44 pacientes tratados com antipsicóticos de segunda geração (ASGs), a suplementação de melatonina resultou em diminuição da pressão arterial diastólica (5,1 mmHg vs. 1,1 mmHg para placebo, p = 0,003) e ganho de peso atenuado (1,5 kg vs. 2,2 kg para placebo, p = 0,040) [8].

Outro estudo envolvendo adolescentes com transtorno bipolar tratados com olanzapina mostrou que a melatonina inibiu significativamente o aumento dos níveis de colesterol total em comparação ao placebo (p = 0,032) e retardou o aumento da pressão arterial sistólica (1,05 mmHg vs. 6,36 mmHg para placebo, p = 0,023) [9].

Em um estudo duplo-cego controlado por placebo, a melatonina como tratamento adjuvante com lítio e risperidona mostrou melhorias significativas nos sintomas maníacos e no estado clínico geral em episódios agudos de mania (p = 0,021 para pontuações YMRS e p = 0,018 para escala de classificação CGI-I) [10].

Uma revisão sistemática e meta-análise indicaram que a melatonina pode ser benéfica para o gerenciamento de distúrbios do sono no transtorno bipolar, embora a evidência não seja estatisticamente significativa para melhorar a qualidade do sono ou os sintomas depressivos [11].

A melatonina é geralmente bem tolerada com boa aceitabilidade em pacientes com transtornos de humor. Nenhum evento adverso significativo foi relatado nos estudos revisados ​​[8] [9].

Resumo

A suplementação de melatonina em indivíduos com transtorno bipolar parece oferecer benefícios na redução dos efeitos colaterais metabólicos associados ao tratamento antipsicótico, particularmente na redução da pressão arterial e dos níveis de colesterol. Também se mostra promissora como um tratamento adjuvante para mania aguda, embora mais pesquisas sejam necessárias para confirmar sua eficácia na estabilização do humor e no gerenciamento do sono. A melatonina é geralmente segura e bem tolerada, sem efeitos adversos significativos relatados nos estudos revisados. Mais investigações são necessárias para entender completamente seu papel no tratamento do transtorno bipolar, especialmente no que diz respeito a episódios de humor e distúrbios do sono.

Referências:

[1]  Quested et al. Melatonin In Acute Mania Investigation (MIAMI‐UK). A Randomized Controlled Trial of Add‐on Melatonin in Bipolar Disorder,   BIPOLAR DISORDERS,  2020.  
[2]  Quested et al. Melatonin In Acute Mania Investigation (MIAMI-UK). A Randomized Controlled Trial of Add-on Melatonin in Bipolar Disorder,   BIPOLAR DISORDERS,  2020.

[3]  Murray et al. Measuring Circadian Function in Bipolar Disorders: Empirical and Conceptual Review of Physiological, Actigraphic, and Self-report Approache,   BIPOLAR DISORDERS,  2020.
[4]  Mulayim et a. Melatonin Receptor Gene Polymorphism in Bipolar-I Disorder,   ARCHIVES OF MEDICAL RESEARCH,  2021.
[5]  Yang et al. Association Between The Arylalkylamine N-Acetyltransferase (AANAT) Gene and Seasonality in Patients with Bipolar Disorder",   PSYCHIATRY INVESTIGATION,  2021.
[6]  Fang et al. Combined Cortisol and Melatonin Measurements with Detailed Parameter Analysis Can Assess The Circadian Rhythms in Bipolar Disorder Patients,   BRAIN AND BEHAVIOR,  2021.  
[7]  Ritter et al. Supersensitivity of Patients With Bipolar I Disorder to Light-Induced Phase Delay By Narrow Bandwidth Blue Light,   BIOLOGICAL PSYCHIATRY GLOBAL OPEN SCIENCE,  2021.
[8]  Romo-Nava et al. Melatonin attenuates antipsychotic metabolic effects: an eight-week randomized, double-blind, parallel-group, placebo-controlled clinical trial. Bipolar disorders (2014). https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24636483/

[9]  Mostafavi et al. Melatonin decreases olanzapine induced metabolic side-effects in adolescents with bipolar disorder: a randomized double-blind placebo-controlled trial. Acta medica Iranica (2014). https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25369006/

[10]  Moghaddam et al. Efficacy of melatonin as an adjunct in the treatment of acute mania: a double-blind and placebo-controlled trial. International clinical psychopharmacology (2019). https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31743233/

[11]  McGowan et al. Hypnotic and Melatonin/Melatonin-Receptor Agonist Treatment in Bipolar Disorder: A Systematic Review and Meta-Analysis. CNS drugs (2022). https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35305257/

Dra. Andreia Torres é Nutricionista, especialista em nutrição clínica, esportiva e funcional, com mestrado em nutrição humana, doutorado em psicologia clínica e cultura/ensino na saúde, pós-doutorado em saúde coletiva. Também possui formações no Brasil e nos Estados Unidos em práticas integrativas em saúde. Para contratar envie uma mensagem: http://andreiatorres.com/consultoria/
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